磷酸氯喹的生产工艺原理概述(PPT 46页)

第一节概述
第二节合成路线及其选择
第三节2-氯喹啉的生产工艺原理及其过程
第四节N-（4-氨基戊基）-二乙胺的生产工艺原理及其过程
第五节磷酸氯喹的生产工艺原理及其过程
理化性质
本品白色结晶粉末，无嗅，味苦；遇日光渐变色。
熔点192~195℃.在水中易溶，乙醇、乙醚、氯仿或苯中几乎不溶。
用途
主要抗疟药之一，对各种疟原虫红细胞型的裂殖体有抑制作用。
副作用
有轻度皮肤瘙痒、胃肠不适、耳鸣、头晕等反应
逆合成分析
哪一条路线比较合适？
亲电试剂Ⅰ和Ⅳ强弱比较：电子云密度低的亲电性较强
Ⅰ中的N原子和4-Cl都使C4的电子云密度降低，Ⅰ比Ⅳ的亲电性强
亲核试剂Ⅱ和Ⅲ的强弱比较：电子云密度较高的活泼（-NH2）
Ⅲ中是喹啉环上N原子的吸电子效应，降低氨基上N原子的电子云密度；
Ⅱ中烃基的给电子效应，增加氨基上N的电子云密度，Ⅱ比Ⅲ的亲核性强
综上所述，选用第一条合成路线
一、二氯喹啉的合成路线
1.丁酮二酸二乙酯法：总收率28.9%，
2.乙氧基次甲基丙二酸二乙酯法：总收率75~78%
3.改进的乙氧基次甲基丙二酸二乙酯法：总收率75%
二.N-(4-氨基戊基）-二乙胺的合成
1.糠醛-氢氧化法
2.糠醛-肟氧化法
羟胺价格较贵
3.乙酰乙酸乙酯-二卤乙烷法
4.乙酰乙酸乙酯-二乙胺基乙醇法
第三节2-氯喹啉的生产工艺原理及其过程
一.原甲酸三乙酯的制备
1.工艺原理
2.反应条件及影响因素
配料比：氯仿：乙醇钠=1:3
（1）二氯卡宾易和水反应，生成CO、HCOOH、HCl，反应应控制氯仿的含水量
（2）卡宾反应为放热反应，控制反应温度55~60℃
（3）pH值控制在9~10，pH＞10时应补加氯仿；pH6.5~7.5，达反应终点
3.工艺过程（P165）
二.间氯苯胺基甲叉丙二酸二乙酯（脒酯）的制备
第一阶段：单分子亲核取代反应（SN1）
三氟化硼是路易斯酸，对反应具有催化作用
第二阶段：单分子消除（E1）
第三阶段：亚胺基亲核加成反应（AN）
配料比：原甲酸三乙酯稍微过量5%，保证收率提高；丙二酸二乙酯过量20%，保证反应速率
催化剂：以三氟化硼乙醚的催化效果最好（P168，表9-1）
含水量：反应的进行水分影响SN1和AN
反应温度和时间：
3.工艺过程
三.7-氯-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯的制备
1.工艺原理：加成消除过程
反应温度：
反应时间：
导热介质的用量：
四.7-氯-4-羟基-3-喹啉甲酸的制备
碱性水解：双分子亲核反应，不可逆
酸性水解：双分子亲核取代反应，可逆
质子氢进攻羰基氧，（R）位阻较大，酸性水解不易进行
生产中一般采用酸水解，因为碱水解完毕后，需加酸中和才能分离出喹啉酸，劳动强度大，设备较多。
酸水解:酸的浓度增大，反应速率增快；但酸的浓度太大，会发生逆反应（酯化反应)，必须控制酸的浓度。
五.7-氯-4-羟基喹啉的制备
1.工艺原理：芳环上的脱羧反应，亲电取代反应
羧基附近有强吸电子基时，反应更易于进行
7-氯-4-羟基喹啉的脱羧反应：
2.反应条件和影响因素
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