从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述(PPT 54页)

质量源于设计——从分子结构剖析他汀疗效和安全性
质量源于设计：FDA药品监管新理念
他汀类药物：化学结构设计重在改进取代基
三代他汀的异同
化学结构决定药代动力学，药代动力学决定疗效和安全性
阿托伐他汀12年精心设计：独创三环结构
阿托伐他汀三环结构，带来更好的脂溶性
独特三环结构：活化羟基产物，增加水溶性
何谓脂溶、水溶？
使用油水分配系数测定的几种他汀的溶解性：他汀亲脂、亲水是相对概念
药物合适的脂溶性是快速通过生物膜的关键
阿托伐他汀独特三环结构亲脂入膜，快速起效
阿托伐他汀与其他他汀相比，心血管事件风险降低更快
阿托伐他汀的快速获益可提前到围手术期
Ray 和 Cannon教授曾联合撰文认为：获益时间正成为临床选用他汀的重要评估指标
获益更早的药物，使患者更早脱离高风险状态
阿托化他汀的活性羟化代谢产物更增效
阿托伐他汀活性代谢产物在血管内发挥强大抗炎、抗氧化作用
辛伐他汀仅不足5%活性成分进入血管，难以发挥抗炎、抗氧化作用
瑞舒伐他汀以原形进入血管内抗氧化作用很弱
研究表明，阿托伐他汀羟基化活性代谢产物抗氧化作用更强
他汀类药物主要不良反应
FDA:最新修改调脂药说明书(2012,2,28)
他汀类引发肝酶升高的特点
他汀引发肝酶升高的预后良好
目前重点要关注的他汀安全性
一直以来，他汀肌肉安全性直指脂溶性他汀
阿托伐他汀独特三环结构：水脂兼溶，稳妥安全
大量证据证实：阿托伐他汀肌肉安全性良好
最新FDA不良事件报告提示：水溶性的瑞舒伐他汀并非更安全
他汀引起肌肉不良事件的机制——直接作用：破坏肌细胞线粒体内质网
他汀引起肌肉不良事件的机制——间接作用：影响胆固醇合成路径
目前最受关注的他汀安全性
药物引起肾脏毒性的条件
SATURN：蛋白尿发生率瑞舒伐他汀显著高于阿托伐他汀
瑞舒伐他汀的上市，使他汀的肾脏安全性受到关注
为何瑞舒伐他汀更容易导致蛋白尿？——瑞舒伐他汀肾脏排泄率高？
瑞舒伐他汀分子结构中含有类磺胺基团
阿托伐他汀在肾功能不全者无需调整剂量
他汀类主要代谢途径
CYP 3A4 和CYP 2C9谁更安全？两者相互作用较多，但2C9还有PGx的影响
阿托伐他汀产品说明书：虽主经3A4代谢，但与临床常用药物无明显相互作用
氯吡格雷经3A4代谢，但研究未证实经3A4代谢他汀与氯吡格雷有相互作用
与主经3A4代谢的他汀合用，并未增加氯吡格雷出血风险
质量源于设计，药物构效决定一切
对阿托伐他汀的评价—强效且安全
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