世界在研100种新药介绍(doc 44页)

世界在研100种新药介绍内容简介：
1. AGI-1067 8  
AGI-1067是选择性阻断动脉粥样硬化炎症过程的新型口服药物。AGI-1067阻断了血管内膜内皮细胞的信号传导，继而抑制了VCAM-1和其他炎症因子的生成。VCAM-1能使炎症细胞募集到内皮细胞表面，触发慢性炎症反应过程，最终导致动脉粥样硬化形成。AGI-1067 是具有抗氧化作用的降血脂药物普罗布考的单丁二酸酯。普罗布考Probucol能降低冠状血管成形术后的再狭窄，后因能引起心电图Q-T 间期延长等一系列不良反应，以及口服生物利用度的有限性和多变性而撤出美国市场。研究人员对普罗布考的结构进行修饰，开发出具有抗氧化作用和降低LDL 胆固醇水平双重作用机制的化合物AGI-1067。该化合物与普罗布考Probucol相比，水溶性和细胞穿透性更好，降脂作用和抗氧活性显著。此外，它还能抑制单细胞化学引诱剂蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）和血管细胞粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）的表达，美国AntheroGenics 公司目前正在进行Ⅲ期临床研究，考察其对患有冠状动脉疾病（CAD）的病人动脉粥样硬化的治疗情况。AGI-1067 是新血管保护剂家族中旨在降低血管壁炎症的首个药物。
本品CAS：216167-82-7
分子式：C35H52O5S2
结构式：
[开发背景]：动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，而氧自由基的产生对动脉粥样硬化的发展有重要作用。普罗布考Probucol是一种已经上市的抗氧化剂，并具有降脂作用，当降脂作用的机制并不明了。Probucol可以降低血管成形术后血管再狭窄的发生率，但该产品已经被撤出美国市场，原因是该药物可以诱导QT间期延长、明显地降低HDL水平，以及有限的及不稳定的口服生物利用度，此外，该药物对内皮细胞VCAM-1的表达也缺乏影响。研究人员在对Probucol进行改进并寻找类似的化合物中发现了一种新的被称为复合血管保护剂的化合物（v-protectants）。这类化合物有双重作用，一方面可以保护血管内皮（通过抗氧化作用实现），另一方面可以降低血LDL-胆固醇的水平。AGI-1067是其中的一个化合物，该化合物是Probucol的单琥珀酸酯形式，比母体化合物具有更好的水溶性和细胞穿透性，具有明显的抗氧化活性和降脂活性。而且AGI-1067还可以抑制VCAM-1和MCP-1的表达（两者在粥样硬化损伤部位表达均上调）；抑制平滑肌细胞的增殖（该病理改变常见于动脉粥样硬化的后期）；在动脉粥样硬化和高脂血症动物模型中显示了疗效。AGI-1067被开发为冠心病患者的二级预防药物，所谓二级预防是指提高生存率、降低心血管事件再发率、降低干预治疗的需要以及提高生活质量。AGI-1067还可降低冠脉成形术后血管再狭窄的发生率。

..............................