化学药物制剂处方及工艺研究(PPT 199页)

一.概述
高风险
高投资
系统复杂
仿制药和创新药药学研究特点比较
创新药与仿制药药学评价的主要关注点
仿制药药学研究特点分析
创新药药学研究特点分析
创新药物研究特点之一:不确定性
实例1.提高血浆中稳定性
实例2.增加离解基团-水溶性-口服吸收-有效性
实例3.增加助溶基团
实例4.延长半衰期
选择剂型的考虑要点之一
选择剂型的考虑要点之二
选择剂型的考虑要点之三
研究阶段(临床前研究、Ⅰ期临床研究)剂型的选择---口服剂型
研究阶段(临床前研究、Ⅰ期临床研究)剂型的选择---非胃肠道给药剂型
全面开发阶段(Ⅱ期、Ⅲ期临床研究)剂型的选择
例1.某1类创新药
例2.XXXX片剂
创新药物研究特点之二:阶段性
1.研究阶段(临床前研究、Ⅰ期临床研究)
(二)制剂的概念:
研发中的地位
药品质量控制理念的变化
国外技术指导原则的翻译和转化
中国药品注册通用技术文件
有关事项的通知:
化学药品CTD格式申报资料撰写要求
注意掌握--关键点
综述中关键点（1）
综述中关键点（2）
申报资料的关键点（1）
申报资料的关键点（2）
二.制剂处方研究的技术要求和评价要点
重点关注：
1.剂型的选择要有依据
药物的理化性质、稳定性和生物学性质
实例1.水溶性药物分散片或软胶囊
实例2：为将难溶性药物制成粉针剂而增加临床使用方法复杂性的作法:
实例1:穿琥宁由粉针剂大输液
实例3：阿法骨化醇口服溶液剂
生物学特性
药物生物学性质
实例.大环内酯类抗生素肠溶制剂
实例:盐酸多柔比星注射用粉针及长循环脂质体药代参数的比较
（2）临床治疗的需要
实例1：盐酸维拉帕米小针大输液
实例2.苯海拉明+布洛芬缓释胶囊
实例3.盐酸大观霉素阴道泡腾片
(3)临床用药的安全性与顺应性
用药的顺应性
实例1:利巴韦林口腔崩解片
实例2:罗格列酮依替膦酸罗格列酮胶囊
实例3:碘化钾片治疗女性经前期乳腺增生引起的疼痛
实例4：解热镇痛药及抗生素口腔崩解片
(4)工业化生产的可行性
灭菌安全相关的药害事件
2.辅料的筛选要优化
重点考虑的因素:
(1)辅料来源的规范性
《药用原辅材料备案管理规定》正在起草中
《药用原辅材料备案管理规定》草稿几个重要的条款
重点关注---注射用辅料来源的规范
（2）辅料使用的安全性
化学药品技术标准----国食药监注[2008]271号
目前注射剂药用辅料使用需要注意的问题
实例1:伊曲康唑注射液
国内外的使用情况
建议关注:
实例2:注射用xxxx
实例3:注射用XXXX
吐温80
各国药典对吐温80的质量控制(部分项目)
实例4.盐酸XXXX氯化钠注射液
EDTA－2Na
案例的启示
3.处方的研究考察要全面
药物剂型设计考虑的因素
药物在体内的行为-药物动力相
仿制药处方筛选的基本思路分析
实例1:XXX注射液
实例.盐酸XXX片
粘合剂的筛选---粘合剂浓度的筛选
实例1.XX片剂处方的筛选
考察不同稀释剂的处方设计表
不同稀释剂对溶出度的影响（n=6）
因素水平表
正交优化表
实例2.奥沙利铂处方的筛选
三.制备工艺研究的技术要求及评价要点
1.制备工艺的选择
(1)剂型的因素
片剂的制备工艺
胶囊剂的制备工艺
（2）药物的理化性质
实例1：注射用盐酸丙帕他莫
实例2：利福平
（3）拟达到的质量指标
质量源于设计倡议
释放条件对SRT、CRT释药行为的影响
2.过程控制和工艺参数的确定
实例1:干粉直接压片工艺的难点
实例2:湿法制粒工艺的难点
工艺验证计划建议包括以下的内容：
实例1固体口服制剂的全程控制与工艺验证
重点:各单元操作的控制
例2：无菌冻干粉针工艺优化与验证
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