药品注册管理办法对仿制药技术评价要求及案例分析(PPT 281页)

主要内容
全球仿制药产业的发展机遇
高价值专利药专利集中到期
全球畅销药专利集中到期
全球仿制药市场的发展趋势
全球2011年仿制药销售额超过1300亿美元。仿制药增长（11％）是全球药品增长（4％)的2倍多。 
中国仿制药行业发展的机遇
二.对法规相关条款的解读
《药品注册管理办法》
新法规要义
公众需求决定研发方向
1.新法规对仿制药提出的新要求
2）增加批准前生产现场的检查
3）按照申报生产的要求提供申报资料
4）强调了对比研究
5）强化了工艺验证
2、过渡期品种集中审评对仿制药的技术要求
总的目标：
三.对技术评价要求的认识
简介:美FDA对于仿制药的审批要求
FDA:仿制药定义
美国FDA仿制药概况
1.体现在参比制剂的选择上
2.体现在对于cGMP的要求上
仿制药品申请的数量
问答式审评体系实施的目的
原料药CMC信息
基本信息
生产信息
原料药和杂质的结构确认
关于潜在杂质的结构确证---总结所有合成过程中产生的潜在的或实际存在的杂质
原料药的质量控制
参比标准信息
原料药的包装
原料药的稳定性
制剂CMC信息
新版《药品注册管理办法》
四.理顺仿制药研发思路
CDE审评的结论:
表.三代产品主要参数
羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉20存在的问题:
SFDA:2012年新动向
CDE:仿制药药学对比研究用对照品的选择原则：
注意:在药品设计与研制中突出全程控制
《化学药品技术标准》规定---
关注之一.对特殊起始原料的控制
实例2：多组分生化药--依诺肝素钠
实例3.采用外购的专用中间体
美国FDA要求
对原料药合成路线长短的相关要求
关注之二:对关键中间体的质量控制
实例.恩替卡韦
关注之三:对关键工艺条件和工艺参数的控制与验证
原料药生产中的关键工艺过程包括：
关键的工艺参数
实例1.
关键工艺步骤和工艺参数
《化学药品技术标准》规定---以下情况不予批准：
关注之一:药用辅料选用基本原则
辅料选用依据
实例1:注射用盐酸溴己新
吐温80
各国药典对吐温80的质量控制(部分项目)
要求:
实例2:注射用xxxx
关注之二:制备工艺过程的控制与验证
实例1固体口服制剂的全程控制与工艺验证
重点:各单元操作的控制
实例2：无菌冻干粉针工艺优化与验证
研究之二.制剂溶出度的差异在0.1 mol/L盐酸溶液中的溶出曲线比较
在蒸馏水中的溶出曲线比较
在pH为6.5的磷酸盐缓冲液（PBS）]中的溶出曲线比较
研究之三.稳定性的差异3种制剂加速试验有关物质测定结果比较
B制剂:
重点关注:仿制药研发与评价中的晶型问题
实例.格列苯脲
采用溶出曲线评价口服固体制剂内在品质---日本作法
---美国作法
采用溶出曲线评价固体制剂品质意义
具体试验方案设计
采用多条溶出曲线剖析参比制剂
溶出曲线的测定
f2因子法进行溶出曲线的比较
判断结果的依据
举例：两种受试制剂与参比制剂在各时间点下的累计释放度：
2010版《中国药典》落实了2000个品种的标准提高
国家药品安全十二五规划：全面提高药品标准
专栏一：国家药品、医疗器械标准提高行动计划
关注之一:引入杂质谱的概念
杂质质控理念的变迁
杂质谱控制的基本要求---
原料药和制剂控制杂质的各异
CTD格式申报资料的推行与最新要求
杂质的定性与溯源
实例2.阿奇霉素的合成途经
研究重点：仿制药杂质谱的分析
关注之二:杂质检查方法的建立
美国药典USP31版，雷尼替丁原料药有关物质检查方法采用的是HPLC法，杂质对照品法,9个已知杂质。
美国药典USP对7个已知降解产物单独控制了限度表.各降解产物的相对保留
2010版中国药典
2010版CP实例.
青霉素类与酶抑制剂有关物质检查
杂质谱分析的检测手段
2010版CP生化药实例.肝素钠--采用分离效能更高的离子色谱法
专注之三.规范的方法学验证
例:某药物有关物质检查方法学验证结果概要
仿制药杂质限度确定的思路
实例1.XXXX杂质研究思路
实例2：某仿制注射剂杂质限度
EMEA《遗传毒性杂质限度指导原则》
小结:重点之一：立题依据的评价
重点之二：药学等效的评价
重点之三：生物学等效的评价
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